2 型糖尿病对Ⅳ期肺癌患者生存期的影响研究

西藏福彩网_[开户赠金]PJCCPVD July2019,Vol.27 No.7 http://www.syxnf.net 型糖尿病对期肺癌患者生存期的影响研究程小龙 【摘要】 背景 2型糖尿病(T2DM)是多种肿瘤及其预后不良的危险因素,但目前关于T2DM 与肺癌预后关 系的研究较少且研究结论存在争议。目的 探讨T2DM 对期肺癌患者生存期的影响。方法 选取2011—2015 军军医大学附属长海医院呼吸内科收治的期肺癌合并T2DM患者52 例作为观察组,同期期肺癌不合并T2DM 者63例作为对照组。两组患者均接受一线含铂类双药联合方案化疗并对两组患者进行电话随访,随访截止时间为 2018-01-30。西藏福彩网_[开户赠金]比较两组患者一般资料,记录两组患者无进展生存期(PFS)和总生存期(OS);期肺癌患者生存期 的影响因素分析采用Kaplan-Meier 法和多元Cox 回归分析。结果 (1)观察组患者男性比例、有吸烟史及其他慢性 疾病史者所占比例高于对照组,年龄大于对照组(P<0.05)。(2)对照组患者PFS 为13〔95%CI(9,17)〕个月, 观察组为8〔95%CI(6,9)〕个月;两组患者PFS 比较,差异无统计学意义(P>西藏福彩网_[开户赠金]0.05)。多元Cox 回归分析结果显 示,性别、年龄、吸烟史、其他慢性疾病史、病理类型、T2DM 不是期肺癌患者PFS 的影响因素(P>0.05)。(3) 对照组患者OS 为36〔95%CI(28,43)〕个月,长于观察组的18〔95%CI(15,22)〕个月(P<0.01)。多元Cox 回归分析结果显示,其他慢性疾病史〔HR=1.756,95%CI(1.080,2.856)〕、T2DM〔HR=2.311,95%CI(1.631,3.302)〕 是期肺癌化疗患者OS 的影响因素(P<0.05)。结论 T2DM 及其他慢性疾病史是一线含铂类双药联合方案化疗的 期肺癌患者OS 的影响因素,但T2DM 并非此类患者PFS 的影响因素。 【关键词】 肺癌;糖尿病,2 型;无病生存;无进展生存期;总生存期 【中图分类号】 R 734.2 R 587.1 【文献标识码】 A DOI:10.3969/j.issn.1008-5971.2019.07.007 型糖尿病对期肺癌患者生存期的影响研究[J].实用心脑肺血管病杂志,2019,27 (7):36-40.[www.syxnf.net] CHENG diabetesmellitus lungcancer[J]. Practical Journal CardiacCerebral Pneumal VascularDisease,2019,27(7):36-40. Impact DiabetesMellitus LungCancer CHENG Xiaolong ,HANYiping ,YEJianhua GeneralPractice,Community Health Service Center Wujiaochang Town,Shanghai 200082,China 2.Department RespiratoryMedicine/General Practice Normalized Training Base,Changhai Hospital Affiliated NavalMedical University,Shanghai 200433,China Corresponding author:YE Jianhua,E-mail:424287993@qq.com 【Abstract】 Background Type diabetesmellitus(T2DM)is one riskfactors itsprognosis,however current researches about relationship between T2DM lungcancer relativelyfew,and remaincontroversial. Objective To investigate lungcancer. Methods From 2011 2015,atotal 52stage lungcancer patients merged T2DMwere selected observationgroup RespiratoryMedicine,Changhai Hospital Affiliated NavalMedical University, meanwhile 63 stage lungcancer patients did T2DMwere selected controlgroup. Patients twogroups received first-line platinum-containing two-drug regimen chemotherapy werefollowed up enddate 30January 2018. General information comparedbetween twogroups,progressive free survival (PFS)and overall survival(OS)were recorded;Kaplan-Meier method multivariateCox regression analysis were used influencingfactors lungcancer. Results (1)Proportion smokinghistory otherchronic diseases history observationgroup were statistically significantly higher than those controlgroup,while age observationgroup statisticallysignificantly older than controlgroup(P<0.05). (2)PFS controlgroup 13months〔95%CI(9,17)〕,that observationgroup months〔95%CI(6,1.200082 上海市五角场镇社区卫生服务中心全科 2.200433 上海市,海军军医大学附属长海医院呼吸内科/ 全科规培基地 通信作者:叶建花,E-mail:424287993@qq.com (OSID码) 37实用心脑肺血管病杂志2019年7月第27卷第7期   投稿网址:http://www.syxnf.net statisticallysignificant difference PFSbetween twogroups(P>0.05). Multivariate Cox regression analysis results showed that,gender,age,smoking history,other chronic diseases history,pathological type influencingfactors lungcancer(P>0.05).(3)OS controlgroup 36months〔95%CI(28, 43)〕,which statisticallysignificantly longer than controlgroup 18months〔95%CI(15,22)〕(P<0.01). Multivariate Cox regression analysis results showed that,other chronic diseases history〔HR=1.756,95%CI(1.080,2.856)〕 T2DM〔HR=2.311,95%CI(1.631,3.302)〕wereinfluencing factors lungcancer(P<0.05). Conclusion T2DM otherchronic diseases history were influencing factors lungcancer first-lineplatinum-containing two-drug regimen chemotherapy,but T2DM influencingfactor PFS.【Key words】 Lung neoplasms;Diabetes mellitus,type 2;Disease-free survival;Progression-free survival; Overall survival 目前肺癌是全球范围内发病率及肿瘤相关死亡率均 最高的恶性肿瘤,占所有癌症相关死亡人数的27%,估 计每年有220 万例新发病例和160 万例死亡病例 随着经济的高速发展,生产、生活方式及饮食结构的改变,近30 多年来我国糖尿病(DM)的发病率显著上升, 1994 ,2007—2008年上升到 9.7% 2013年已经达10.9%,DM前期状态更是达到了35.7% 其中绝大部分为2型糖尿病(T2DM)。肺癌和DM 病率均随年龄增长而升高,随着人口老龄化进程加剧,临床上两病共存的现象越来越常见。有研究表明T2DM 可能通过高糖血症、慢性炎性反应以及高胰岛素/ 胰岛 素样生长因子1(IGF-1)等机制促进肿瘤细胞增殖及 转移 [5-6] 。西藏福彩网_[开户赠金]然而也有研究表明,血管基底膜细胞外基 质经DM 所致的糖基化终产物修饰后可阻碍肺癌细胞的 侵袭性转移,从而延缓肺癌进展 。西藏福彩网_[开户赠金]本研究旨在探讨T2DM 对期肺癌患者生存期的影响,以期为此类患者 的综合健康管理提供参考。 1 对象与方法 1.1 研究对象 检索海军军医大学附属长海医院病案 管理系统,选取2011—2015 年海军军医大学附属长海 医院呼吸内科收治的期肺癌合并T2DM 患者52 为观察组,同期期肺癌不合并T2DM患者63 例作为 对照组。纳入标准:观察组患者需满足以下条件中的 (1)~(8),对照组患者需满足以下条件中的(1)~ (6):(1)年龄18 岁;(2)通过组织或细胞学标本, 明确肺癌诊断;(3)根据第八版肺癌TNM分期系统 明确肿瘤分期为期;(4)接受一线含铂类双药联合方案化疗;(5)既往无其他肿瘤病史;(6)既往未接 受过放化疗;(7)肺癌确诊时间晚于T2DM确诊时间;(8) T2DM 患者为内分泌科专家诊断明确者。本研究经海军 军医大学附属长海医院伦理委员会审核,所有患者及其 家属对本研究知情同意并签署知情同意书。 1.2 观察指标 收集两组患者性别、年龄、吸烟史、 其他慢性疾病(如高血压、高脂血症、心脑血管疾病等) 史、病理类型〔包括小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞 肺癌(NSCLC)〕。 1.3 治疗及随访 两组患者均接受一线含铂类双药联 合方案化疗并对两组患者进行电话随访,每3 个月随访 次,随访截止时间为2018-01-30。记录两组患者无进展生存期(PFS)和总生存期(OS),其中PFS 癌确诊时间至出现疾病进展(PD)时间或死亡时间或最后一次随访时间或随访截止时间;PD 指靶病灶最大 径之和至少增加20%,其绝对值增加5 mm,或出 现新病灶,需经至少1 名呼吸科专家或影像学专家确认。 OS 指从肺癌确诊时间至患者死亡时间或最后一次随访 时间或随访截止时间。 1.4 统计学方法 采用SPSS 21.0软件进行统计学分析, 符合正态分布的计量资料以(xs)表示,两组间比较 采用两独立样本t 检验;计数资料分析采用χ 检验;期肺癌患者生存期的影响因素分析采用Kaplan-Meier 法和多元Cox回归分析。以P<0.05为差异有统计学意义。 2 结果 2.1 两组患者一般资料比较 观察组患者男性比例、 有吸烟史及其他慢性疾病史者所占比例高于对照组,年 龄大于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);两组患 者病理类型比较,差异无统计学意义(P>0.05,见表1)。 2.2 T2DM 对期肺癌患者PFS 的影响 对照组患者 PFS 〔95%CI(6,9)〕个月;两组患者PFS比较,差异无 统计学意义(χ 因变量,以性别(赋值:男=1,女=2)、年龄(实际值)、本研究意义: 肺癌和2 型糖尿病是两大常见的慢性非传染性疾 病,随着人口老龄化现象的加剧,目前临床上两病共 存的现象越来越普遍。大多数肺癌被诊断时已属晚期, 失去了根治性手术的机会。已有部分研究表明,合并 糖尿病可能对肺癌等恶性肿瘤的预后产生影响,但结 论仍存在争议。西藏福彩网_[开户赠金]本研究通过对接受标准方案化疗的 期肺癌患者进行预后分析,旨在探讨合并2 型糖尿病 对期肺癌患者预后的影响,以期为此类患者的综合 健康管理提供新的思路。 PJCCPVD July2019,Vol.27 No.7 http://www.syxnf.net 吸烟史(赋值:有=1,无=2)、其他慢性疾病史(赋 =2)、病理类型(赋值:SCLC=1,NSCLC=2)、T2DM(赋值:有=1,无=2)为自变量进 行多元Cox 回归分析,结果显示,性别、年龄、吸烟史、 其他慢性疾病史、病理类型、T2DM 不是期肺癌患者 PFS 的影响因素(P>西藏福彩网_[开户赠金]0.05,见表2)。 2.3 T2DM 对期肺癌患者 OS 的影响 对照组患者 OS 36〔95%CI(28,43)〕个月,观察组为18 〔95%CI(15,22)〕个月,对照组患者OS 长于观察 组,差异有统计学意义(χ =14.95,P<0.01,见图2)。以OS 为因变量,以性别(赋值:男=1,女=2)、年 龄(实际值)、吸烟史(赋值:有=1,无=2)、其他 慢性疾病史(赋值:有=1,无=2)、病理类型(赋值: SCLC=1,NSCLC=2)、T2DM(赋值:有=1,无=2) 为自变量进行多元Cox 回归分析,结果显示,其他慢性 疾病史、T2DM是期肺癌患者OS 的影响因素(P<0.05, 见表3)。 3 讨论 早在1932 年WILSON 就注意到T2DM 可能增加多 种恶性肿瘤发病风险 ,但直到最近10多年才有较多 的流行病学资料显示合并DM 可以增加肝癌、胰腺癌、 子宫内膜癌、结直肠癌、乳腺癌及膀胱癌等多种恶性肿 瘤发病风险 [10] ,但目前有关T2DM 与肺癌预后之间关 系的研究资料相对较少,且结论缺乏一致性。 图2 两组患者OS 的生存曲线比较 Figure 2 Comparison survivalcurve OSbetween twogroups 观察组 对照组 观察组删失 对照组删失 0.20.4 0.6 0.8 1.0 20.00 40.0060.00 80.00 100.00 时间(月) 图1 两组患者PFS的生存曲线比较 Figure 1 Comparison survivalcurve PFSbetween twogroups 10.00 观察组 对照组 观察组删失 对照组删失 0.20.4 0.6 0.8 1.0 20.00 30.00 时间(月) 40.0050.00 表1 两组患者一般资料比较 Table 1 Comparison generalinformation between twogroups 组别 例数 性别 其他慢性疾病史(是/ 病理类型(SCLC/NSCLC) 对照组 63 32/31 618 18/45 21/42 3/60 观察组 52 38/14 647 25/27 30/22 5/47 5.9392.669 4.6306.849 0.422 0.0150.009 0.031 0.009 0.516 值;SCLC=小细胞肺癌,NSCLC= 非小细胞肺癌 表2 期肺癌患者PFS 影响因素的多元Cox 回归分析 Table 2 Multivariate Cox regression analysis influencingfactors lungcancer 变量 SEWald HR95%CI 性别0.415 0.237 3.070 1.514 (0.952,2.408) 0.080 年龄 -0.014 0.015 0.785 0.986 (0.957,1.017) 0.376 吸烟史 -0.279 0.265 1.114 0.756 (0.450,1.271) 0.291 其他慢性疾病史 0.165 0.241 0.470 1.179 (0.736,1.890) 0.493 病理类型 0.156 0.445 0.123 1.169 (0.488,2.799) 0.726 T2DM -0.330 0.238 1.928 0.719 (0.451,1.145) 0.165 注:T2DM=2 型糖尿病 表3 期肺癌患者OS 影响因素的多元Cox 回归分析 Table 3 Multivariate Cox survival regression analysis influencingfactors lungcancer 变量 SEWald HR95%CI 性别0.199 0.256 0.602 1.220 (0.738,2.017)0.438 年龄 -0.008 0.016 0.280 0.992 (0.961,1.023)0.597 吸烟史 -0.418 0.246 2.894 0.658 (0.407,1.066)0.089 其他慢性 疾病史 0.516 0.227 3.701 1.756 (1.080,2.856)0.023 病理类型 -0.317 0.439 0.521 0.729 (0.308,1.722)0.471 T2DM 0.628 0.208 4.010 2.311 (1.631,3.302)0.018 39实用心脑肺血管病杂志2019年7月第27卷第7期   投稿网址:http://www.syxnf.net 本研究通过对115 例接受一线含铂类双药联合方案 化疗的期肺癌患者(其中合并T2DM 者52 例,不合 并T2DM 者63 例)进行预后分析,结果显示,T2DM 是期肺癌患者OS 的危险因素,但T2DM 与期肺癌 患者PFS 无显著相关性。本研究结论与近期一项Meta 分析 [11] 结论相一致,该研究共纳入16 354 例肺癌患者, 其中14 643 例患者用于研究DM 对患者OS 的影响, 711例患者用于研究DM 对患者PFS 的影响,结果显 示合并DM 明显缩短肺癌患者的OS,而对患者的PFS 无明显影响。LUO [12]和IMAI [13]研究也表明合 并DM 可降低肺癌患者的长期生存率。 虽然部分流行病学资料提示DM 可能促进肺癌的发 生发展 [9-13] ,增加患者的死亡风险,但确切的生物学 机制尚未完全明确。高糖血症、高胰岛素血症、慢性炎 性反应以及肿瘤细胞的代谢异常等被认为是促进肺癌发 生发展的潜在生物学机制 [14-15] 。恶性肿瘤的代谢特点 为以无氧酵解为主的高葡萄糖代谢率,即Warburg [16],而DM 患者能满足恶性肿瘤快速生长所需的高 糖环境,高糖状态诱发氧化应激反应,产生过氧化物, 导致小血管及大血管并发症,同时可损伤DNA 结构, 增加基因突变率或肿瘤相关基因的表达。HAN 究表明,高血糖还可以通过增加表皮生长因子(EGF)表达并反式激活EGF 受体(EGFR)而促进肿瘤细胞增 殖。DE ROSA [18]进一步研究发现,EGF 旁路与肿瘤 细胞代谢相关,抑制该旁路与针对性降糖治疗可通过逆 转NSCLC 的Warburg 现象及再激活氧化磷酸化反应而 产生协同抗肿瘤效应。WILKY [19]研究发现,高糖血 症与肿瘤细胞代谢异常均可加速肿瘤细胞的增殖。 绝大多数DM 为T2DM,以胰岛素抵抗为其主要病 理特点,进而导致胰岛素反馈性分泌增多,血液中胰岛 素浓度增高。胰岛素可干扰胰岛素样生长因子结合蛋白 在肝脏的合成,从而使血液循环中游离的具有生物活 性的胰岛素样生长因子1(IGF-1)水平升高,并促进 IGF-1 受体(IGF-1R)表达,胰岛素与IGF-1 被认为 是促进肿瘤发生发展的重要因素,胰岛素受体与IGF- 1R 激活有促进细胞有丝分裂、抑制细胞凋亡、诱导新 生血管形成等效应 [16,20] 。DM 或肥胖相关的慢性炎性 反应在肿瘤的形成到转移的每一个环节中均起作用。 DM 相关的炎性反应由肿瘤坏死因子α(TNF-α)、 核因子κB(NF-κB)、信号传导及转录激活因子3(STAT3) 和脂肪因子等炎性细胞或炎性因子介导 [10,14,21-22] 别是STAT3被认为是NSCLC 患者预后的预测指标, STAT3与NSCLC细胞系对细胞毒性药物的敏感性有关, STAT3 mRNA 高表达预示肿瘤细胞对铂类化疗药物耐药 性高,相反STAT3 mRNA 表达沉默提示肿瘤对治疗反 应性良好,因此STAT3 可能是肺癌对一线化疗敏感的 良好预测因子 [23] 。此外,合并DM 患者产生化疗相关 毒副作用的风险可能明显升高,如中性粒细胞降低、感 [24]。MELLEMGAARD [25]研究发现,合并其他 慢性疾病的肺癌化疗患者预后较差,且合并症越多影响 越大(P=0.002)。本研究结果显示,观察组患者中有 其他慢性疾病史者所占比例高于对照组,且多元Cox 独立危险因素之一。本研究结果显示,两组患者PFS 比较无统计学差异, 且多元Cox 回归分析结果显示T2DM 不是期肺癌患者 PFS 的影响因素,与HANBALI [26]、ZHU 较短,而T2DM的各种病理机制对肺癌病程进展的影响 需要一定时间的积累才能完全体现出来有关。 需要注意的是,目前T2DM 对肺癌患者预后影响 的研究结论并不一致,另外一部分学者发现合并DM 肺癌患者生存期与未合并DM者相当甚至更长 [26-27] [28]认为,DM 血管病变可能是肺癌细胞 迁移及侵袭性生长的屏障,可延缓其转移。在一项纳入 55 例合并DM 的肺癌患者及111 例非DM 肺癌患者的 研究中发现,DM 组患者20 个月生存率高于非DM 而两组患者60个月生存率比较无统计学差异。出现上 述差异的原因可能与未统一研究人群、治疗方案、终点 事件不明确等因素有关。 综上所述,T2DM 及其他慢性疾病史是一线含铂类 双药联合方案化疗的期肺癌患者OS 的影响因素,但 T2DM 并非此类患者PFS 的影响因素,因此对于期肺 癌患者,需全面评估其整体健康状况,制定合理的个体 化治疗与管理策略,注重对T2DM 及其他慢性疾病的管 理,以延长患者生存期;但本研究尚存在一些不足:第 一,本研究是一项小样本量、单中心回顾性研究;第二, 未评估T2DM 病程、血糖控制情况及降糖药物使用情况 对预后的影响;第三,可能存在选择偏倚,因为部分潜 在的T2DM 患者未被确诊。 作者贡献:程小龙进行文章的构思与设计,数据收 集及整理,统计学处理,结果的分析与解释,撰写论文; 叶建花进行研究的实施与可行性分析,负责文章的质量 控制及审校,对文章整体负责,监督管理;韩一平进行 论文修订。 本文无利益冲突。 参考文献 [1]SIEGEL D,JEMALA.Cancer statistics,2016 [J].CA:Cancer Clin,2016,66(1):7-30.DOI:10.3322/caac.21332. 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